Kagrilintid, ganyň glýukoza derejesini we işdäsini kadalaşdyrýan aşgazan asty mäziniň bölünip çykýan gormony bolan amiliniň hereketine meňzeýän sintetiki peptiddir.38 aminokislotadan durýar we disulfid baglanyşygyny öz içine alýar.Kagrilintid amilin reseptorlary (AMYR) we kalsitonin reseptorlary (CTR) bilen baglanyşýar, bu beýni, aşgazan asty we süňk ýaly dürli dokumalarda ýüze çykarylan G belokly reseptorlardyr.Bu reseptorlary işjeňleşdirmek bilen, cagrilintid iýmitiň kabul edilmegini azaldyp, ganyň glýukoza derejesini peseldip we energiýa çykdajylaryny ýokarlandyryp biler.Cagrilintide semizlik üçin potensial bejergisi, bedeniň aşa köp ýagy we süýji keseli, ýürek-damar keseli we rak keseliniň ýokarlanmagy bilen häsiýetlendirilýän metabolik näsazlyk hökmünde derňeldi.Cagrilintide, haýwanlary öwrenmekde we kliniki synaglarda geljegi uly netijeleri görkezdi, ep-esli horlanmagy we 2-nji görnüşli süýji keseli bolan semiz näsaglarda glisemiki gözegçiligi gowulandyrdy.
Surat 1. AMY3R bilen baglanyşykly kagrilintidiň (23) gomologiýa modeli.: reseptor.(29,30) 23-iň N-terminine berkidilen ýag kislotasy, fibrilýasiýany azaldýan prolin galyndylary we C terminaly amid (reseptorlary baglamak üçin zerur) taýak şekillendirişinde görkezilýär.AMY3R, RAMP3 bilen baglanyşykly CTR (çal) emele gelýär (belok 3 üýtgediji reseptor-işjeňlik; mämişi).Gurluş modeli aşakdaky şablon gurluşlarynyň kömegi bilen döredildi: CGRP-iň çylşyrymly gurluşy (kalsitonin reseptorlaryna meňzeş reseptor; pdb kody 6E3Y) we 23 oňurganyň apo kristal gurluşy (pdb kody 7BG0).) JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Klauzen TR, ansohansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Kagrilintidiň ösüşi, Uzyn -Amilin Analogy ýerine ýetirmek. J Med Chem. 2021 12-nji awgust; 64 (15): 11183-11194.)
Kagrilintidiň biologiki ulanylyşy:
Kagrilintid, işdä we energiýa deňagramlylygyny dolandyrýan beýniniň gipotalamusdaky neýronlaryň işjeňligini modulirläp biler (Lutz we başg., 2015, Front Endokrinol (Lozanna)).Kagrilintid açlygy höweslendirýän we açlygy basýan anoreksigen neýronlaryny işjeňleşdirýän oreksigen neýronlarynyň atylmagyny saklap biler.Mysal üçin, kagrilintid neýropeptid Y (NPY) we agouti bilen baglanyşykly peptidiň (AgRP), iki sany güýçli oreksigen peptidiniň täsirini azaldyp biler we proopiomelanokortiniň (POMC) we kokain we amfetamin bilen kadalaşdyrylan transkripsiýanyň (CART) iki görnüşini aňladyp biler. anoreksigen peptidleri, gipotalamusyň arku ýadrosynda (Rot we başg., 2018, Fiziol Behaw).Kagrilintid, bedeniň energiýa ýagdaýyny görkezýän gormon bolan leptiniň doýma täsirini hem güýçlendirip biler.Leptin adipoz dokumasy bilen bölünip çykýar we gipotalamik neýronlardaky leptin reseptorlary bilen baglanyşýar, oreksigen neýronlaryny saklaýar we anoreksigen neýronlaryny işjeňleşdirýär.Cagrilintide, leptiniň reseptlerine duýgurlygyny ýokarlandyryp biler we signal transduseriniň güýçli leptin bilen öçürilen işjeňleşmesini we leptiniň gen aňlatmagyna täsirini ara alyp maslahatlaşýan faktor (Lutz we başg., 2015, Front Endokrinol (Lozanna)) artdyryp biler. .Bu täsirler iýmitiň kabul edilmegini azaldyp, energiýa çykdajylaryny köpeldip, horlanmaga sebäp bolup biler.
Surat 2. Cagrilintide 23-iň subkutan administrasiýasyndan soň syçanlarda iýmit kabul edilmegi (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Klauzen TR, ansohansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Uzak wagtlap işleýän Amylin Analogy bolan Cagrilintidiň ösüşi. J Med Chem. 2021 12-nji awgust; 64 (15): 11183-11194.)
Kagrilintid, ganyň glýukoza derejesini dolandyrýan iki gormon bolan insuliniň we glýukagonyň bölünip çykmagyny kadalaşdyryp biler.Kagrilintid aşgazan asty mäzindäki alfa öýjüklerinden glýukagon sekresiýasyny saklap biler, bu bagryň aşa köp glýukoza öndürmeginiň öňüni alar.Glýukagon glikogeniň bölünmegine we bagyrdaky glýukozanyň sintezine itergi berýän gormondyr, ganyň glýukoza derejesini ýokarlandyrýar.Kagrilintid, siklik adenozin monofosfatyň (CAMP) derejesini we kalsiý akymyny azaldýan G beloklary bilen birleşdirilen alfa öýjüklerindäki amilin reseptorlary we kalsitonin reseptorlary bilen baglanyşyk arkaly glýukagon sekresiýasyny basyp biler.Kagrilintid aşgazan asty mäzindäki beta öýjüklerinden insulin bölünip çykmagyny güýçlendirip biler, bu bolsa myşsalaryň we adipoz dokumasynyň glýukozany ýokarlandyrmagyny güýçlendirýär.Insulin, glýukozanyň bagyrda we myşsalarda glikogen hökmünde saklanmagyna we glýukozanyň adipoz dokumasyndaky ýag kislotalaryna öwrülmegine kömek edýän gormondyr, ganyň glýukoza derejesini peseldýär.Kagrilintid, CAMP derejesini we kalsiý akymyny ýokarlandyrýan gyjyndyryjy G beloklary bilen birleşdirilen beta öýjüklerindäki amilin reseptorlary we kalsitonin reseptorlary bilen baglanyşyk arkaly insuliniň bölünip çykmagyny güýçlendirip biler.Bu täsirler ganyň glýukoza derejesini peseldip, 2-nji görnüşli süýji keseliniň öňüni alyp ýa-da bejerip bilýän insuline duýgurlygyny ýokarlandyryp biler (Kruse we başg., 2021, J Med Chem; Dehestani we başg., 2021, J Obes Metab Syndr.)
Kagrilintid süňkleriň emele gelmegine we rezorbasiýasyna gatnaşýan iki görnüşli öýjük, osteoblastlaryň we osteoklastlaryň işine hem täsir edip biler.Osteoblastlar täze süňk matrisasynyň öndürilmegine, osteoklastlaryň köne süňk matrisasynyň döwülmegine jogapkärdir.Osteoblastlar bilen osteoklastlaryň arasyndaky deňagramlylyk süňk massasyny we güýjüni kesgitleýär.Kagrilintid, süňkleriň emele gelmegini ýokarlandyrýan osteoblast tapawudyny we işjeňligini höweslendirip biler.Kagrilintid, osteoblastyň köpelmegine, ýaşamagyna we matrisa sintezine itergi berýän öýjükli signalizasiýa ýollaryny işjeňleşdirýän osteoblastlardaky amilin reseptorlary we kalsitonin reseptorlary bilen baglanyşyp biler (Korniş we başg., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid, osteoblast ýetişmeginiň we işleýşiniň nyşany bolan osteokalsiniň täsirini artdyryp biler (Korniş we başg., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Kagrilintid süňk rezorbasiýasyny peseldýän osteoklast tapawudyny we işjeňligini hem saklap biler.Kagrilintid, osteoklast prekursorlarynda amilin reseptorlary we kalsitonin reseptorlary bilen baglanyşyp biler, bu olaryň ýetişen osteoklastlara birleşmegini saklaýar (Korniş we başg., 2015).Kagrilintid, osteoklast işjeňliginiň we süňk rezorbasiýasynyň nyşany bolan tartrata çydamly kislota fosfatazyň (TRAP) täsirini azaldyp biler (Korniş we başg., 2015, Bonekey Rep.).Bu täsirler süňk mineral dykyzlygyny gowulaşdyryp, süňk massasynyň pesligi we döwük töwekgelçiliginiň ýokarlanmagy bilen häsiýetlendirilýän osteoporozyň öňüni alyp ýa-da bejerip biler (Kruse we başg., 2021; Dehestani we başg., 2021, J Obes Metab Syndr.)
